揭示癌细胞在药物治疗时更好存活下来的新机制

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在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道癌细胞之间似乎进行通信，从而激活一种内部机制来提高对常见的化疗药物的抵抗力和促进肿瘤存活。相关研究结果发表在2017年6月6日的

Science Signaling期刊上，论文标题为“Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells”。

6年前，加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授Maurizio Zanetti博士在PNAS期刊上发表一篇论文（PNAS， doi：10.1073/pnas.1008942108），提示着癌细胞利用遭受应激的哺乳动物细胞使用的一种被称作未折叠蛋白反应（unfolded protein response， UPR）的内部机制与免疫细胞（特别是源自骨髓的免疫细胞）进行通信，使得它们具有促进肿瘤产生的特征。

内质网是一种在细胞中执行着几种代谢功能的细胞器，也是制造蛋白、让蛋白发生折叠和将蛋白运送到细胞膜上以便分泌到细胞外的场所。当未折叠的或错误折叠的蛋白在内质网中聚集时，UPR机制就会被激活。该机制经常能够决定着细胞死亡或存活。

在这项新的研究中，Zanetti和他的同事们说，癌细胞似乎并不只是与源自骨髓的免疫细胞进行通信，它们还利用可传播的内质网应激（transmissible endoplasmic reticulum stress）激活附近的癌细胞中的Wnt信号。在很多癌症类型中，Wnt是一种与癌症形成相关联的细胞信号通路。

论文#$作者、Zanetti实验室成员Jeffrey J。 Rodvold说，“我们注意到当营养缺乏或利用硼替佐米（bortezomib）或紫杉醇等化疗药物进行治疗时，经历内质网应激的癌细胞要比未经历这种应激的癌细胞更好地存活下来。在每种情形下，接受应激信号导致癌细胞更好地存活下来。理解癌细胞如何在肿瘤微环境中获得适应性是理解它们彼此之间协同抵抗营养缺乏和化疗药物的关键。”

当将遭受内质网应激的癌细胞移植到小鼠体内时，它们产生更快生长的肿瘤。

Zanetti说，“我们的数据证实可传播的内质网应激是一种细胞间通信机制。我们知道肿瘤细胞生活在不同的环境中，遭受着营养缺乏和氧气缺乏，因此这在理论上应当会限制肿瘤生长。通过应激传播，肿瘤细胞协助相邻的肿瘤细胞应对这些不利的条件，从而最终存活下来和获得生长优势。”

重要的是，他说，这项研究可能解释了其他的研究团队在之前获得的研究发现：具有相同遗传谱系的单个肿瘤细胞能够在体内获得功能上不同的行为。换言之，一些肿瘤细胞获得更大的适应性和更长的存活时间，这是获得肿瘤内部异质性的另一种方式。在当前，这代表着癌症治疗所面临的重大障碍之一。这提示着在人癌细胞整个基因组中发生的突变不是肿瘤内部异质性的#^来源。

Zanetti说，在更好地理解癌症和开发更加有效的疗法时，人们需要考虑肿瘤微环境中发生的这些不断变化的细胞动态行为。

（责任编辑：叶圻 ）

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