原研进口的新型CDK4/6i来罗西利在华获批，HR+晚期乳腺癌治疗再添新选择
CDK4/6i目前已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准治疗的核心药物，但目前已上市CDK4/6i的疗效和安全性特征有所差异。来罗西利是一款原研进口、独特分子结构的CDK4/6i，2025年5月29日，NMPA同时获批其用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线、二线治疗适应证，这不仅使HR+晚期乳腺癌治疗再添新选择，也标志着我国在乳腺癌治疗领域迈出了重要一步。基于此，肿瘤瞭望特邀来罗西利III期LEONARDA-1研究牵头PI中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授深入解读来罗西利获批的重要意义。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，2022年中国乳腺癌新发病例数35.7万例，死亡病例约7.5万例。在每年新发病例中，约5%～10%的患者在确诊时即有远处转移[1]。早期患者中，约20%～30%最终发展为晚期乳腺癌[2]。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。尽管内分泌治疗是这类患者的首选，但随着时间的推移，患者往往会出现耐药，导致疾病进展。近年来，CDK4/6i的获批及应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得了突破性改善。但CDK4/6i应用过程中患者血液毒性、胃肠道毒性、肝功能异常等不良反应也时有发生。因此，开发更加高效、低毒的新型CDK4/6i成为当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。
全球品质，中国证据：唯一基于全中国人群研究获批的原研进口CDK4/6i
来罗西利（Lerociclib）是由嘉和生物与美国创新公司G1 Therapeutics合作，针对已上市CDK4/6i临床痛点而设计的独特分子结构的CDK4/6i，与其他CDK4/6i具有明显的差异化；其分子结构中引入三并环&螺环结构，提升靶点结合亲和力，针对靶点CDK4的半抑制浓度（IC50）较低，具有高选择性和强抑制作用。另外，其创新结构带来了独特的PK/PD：骨髓抑制轻，较少引起重度中性粒细胞减少症，允许持续给药，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用。
来罗西利具有更高的肿瘤组织渗透作用，在肿瘤组织高度富集，肿瘤组织暴露是血浆暴露的18倍。给药24小时后，在血浆浓度降到极低水平时，肿瘤组织浓度是血浆浓度的100倍以上。
LEONARDA-1（NCT05054751）是由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的一项随机、双盲、III期研究，旨在评估来罗西利在中国人群既往接受内分泌治疗后疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了275名中国患者，并按1：1的比例随机分配，接受来罗西利（137名患者，150mg，每日两次）或安慰剂（138名患者）联合氟维司群的治疗。
2023年ASCO大会期间，III期LEONARDA-1临床研究的数据被ASCO大会选为ASCO Daily News进行报道，于5月25日在其官网相关栏目中刊发[3]。文章以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疾病进展风险”为标题，展示了III期LEONARDA-1临床研究的数据，并引述了该研究牵头人中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授的观点。
CDK4/6抑制剂治疗新标杆：强效与安全双重兼顾
2025年1月，III期LEONARDA-1临床研究的结果成功发表在国际著名期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上[4]，由研究者进行的肿瘤效果评估显示：来罗西利组相比安慰剂组无进展生存期（PFS）显著改善[11.07个月vs 5.49个月，风险比（HR）0.451，95%CI： 0.311～0.656，P=0.000016）]，达到预先设定的主要终点。
预先设定的PFS亚组分析显示，不同亚组患者的结果与整体研究结果一致，包括年龄（<65>65岁）、是否绝经、激素受体状态、既往内分泌治疗耐药情况、既往内分泌治疗目的、既往复发/转移期是否接受过化疗、是否内脏转移、是否肝转移是否存在可测量病灶、以及基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态等。在亚组分析中，来罗西利组在肝转移、原发耐药、转移器官数目≥4（高肿瘤负荷）以及既往接受过化疗等高危难治人群中同样表现出色。
安全性方面，来罗西利组≥3级不良事件发生率为57.7%， 4级中性粒细胞减少比例仅为5.1%，腹泻发生率为19.7%，无3级及以上腹泻发生。此外，来罗西利组较安慰剂组未增加肝毒性、Q-T间期延长、皮疹、静脉血栓等发生风险；AE导致的停止治疗仅为0.7%，安全性更高。
2025年5月29日，新型CDK4/6i来罗西利经NMPA批准，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线&二线治疗：
与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；
与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。
徐兵河教授
中国医学科学院肿瘤医院：
在乳腺癌治疗领域，我们迎来了又一里程碑事件——新型CDK4/6i来罗西利联合芳香化酶抑制剂/氟维司群经NMPA批准，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线/二线治疗。来罗西利联合治疗方案的获批为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了高效与安全兼顾的治疗选择，也使众多晚期HR+/HER2-乳腺癌患者看到了新的治疗希望。
值此来罗西利双适应证在中国获批之际，我代表LEONARDA-1研究团队，介绍其在晚期HR+/HER2-乳腺癌二线治疗中的价值。来罗西利是高选择性CDK4/6i，能精准阻断细胞周期，抑制肿瘤生长。LEONARDA-1是我们团队牵头的Ⅲ期研究，纳入曾接受内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，评估该联合方案在内分泌耐药患者中的疗效与安全性。2023年ASCO大会上公布了初步数据，结果显示来罗西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群，能显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，且该研究入选2023年ASCO大会Daily News专栏。2025年1月，该研究结果发表于《自然-通讯》杂志。来罗西利联合氟维司群治疗组较安慰剂组不仅有PFS的延长，在安全性、耐受性方面也有较好表现。患者无≥3级腹泻发生，可实现不间断给药，提高了患者治疗依从性，基于此研究数据，来罗西利联合氟维司群方案获批。
新型CDK4/6i来罗西利联合氟维司群方案的获批，不仅为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一种高效与安全兼顾的治疗选择，更标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力的提升。我相信，随着来罗西利联合方案在中国的获批和广泛应用，它将为更多患者带来福音，助力她们战胜病魔，重获新生。让我们共同期待来罗西利在HR+乳腺癌治疗领域发挥更大的作用，为患者的健康保驾护航！
参考文献：
1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会， 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会。 CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）[J]。 中华肿瘤杂志， 2023， 45（12）：1003-1017.DOI： 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188。
2、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会， 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会， 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会。 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]。 中华肿瘤杂志， 2024， 46（12）： 1079-1106。 DOI： 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435。
3、https：//dailynews.ascopubs.org/do/lerociclib-fulvestrant-may-reduce-risk-disease-progression-advanced-hr-positive-her2
4、Xu， Binghe et al。 “Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy： LEONARDA-1 a phase III randomized trial。” Nature communications vol。 16，1 716。 16 Jan。 2025， doi：10.1038/s41467-025-56096-2
来源：肿瘤瞭望
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